文 | 氨基观察

在每一个产业的进化历程中，技术路线决定命运的相似脚本总在不断重演：

一种技术路线负责揭竿而起并发出第一声咆哮，而另一种技术路线则姗姗来迟。但后来者往往能够凌空而起，后发先至。

(资料图)

在小核酸药物的研发之路上，RNAi 与 ASO 的发展就是这样的例子。

ASO 疗法率先出现，并早早证明了成药性。而 RNAi 疗法，发展历程一路坎坷，在 ASO 药物成药二十年后，才证明自己。

不过，进度上的落后，并没有影响 RNAi 的发展。2018 年，随着首款 RNAi 药物成功上市，RNAi 疗法开始逐步崛起。

虽然两者不是完全替代关系，但 ASO 的部分领地依然被 RNAi 分食。更重要的是，ASO 与 RNAi 之间的差距似乎逐步显现。

2021 年时，RNAi 与 ASO 各自领域的头号玩家 Alnylam 与 Ionis，营收都在 8 亿美元左右。但到了 2022 年，Alnylam 产品净收入就达到了 8.94 亿美元，Ionis 营收则下滑到了 5.87 亿美元。

市值或许更能说明一切。如今 Alnylam 的市值 236 亿美元，而 Ionis 仅为 58 亿美元，相差 4 倍。这也预示着，市场更憧憬 RNAi 疗法的未来。

小核酸领域的后来者

一项技术只有从实验室走向临床，其社会、商业化价值才能最大化。然而从实验室走向临床，注定会是一路艰苦卓绝。哪怕是有诺奖加身的 RNAi 疗法也不例外。

将时间拉回到 1998 年。彼时，小核酸药物分支之一的 ASO（反义寡核苷酸）药物，已经带来了第一款 ASO 药物 Vitravene。

而另一种小核酸药物 RNAi 的作用机制才刚刚被发现。当时，来自美国的两位科学家将双链 RNA 导入线虫基因中，并发现双链 RNA 较单链 RNA 更能高效地特异性阻断相应基因的表达，他们称这种现象为 RNA 干扰（RNAi）。

说得简单点，就是双链 RNA 破坏了原本的基因表达过程，导致些基因表达被阻断。

顺着这个机制，科研人员想到，如果将 RNAi 用在药物研发上，RNAi 药物递送入细胞内部后，能让任何致病基因 " 闭嘴 "，不能表达出蛋白质，自然也就没法继续发挥任何致病功能。那么很多疾病就可以被简单粗暴的解决了。

2004 年，首款 RNAi 药物 Bevasiranib 进入临床，RNAi 药物开始走上舞台。故事的高潮发生在 2006 年，这一年发现 RNAi 的两位教授获得了诺贝尔奖。

伴随着这一最高荣誉的加身，RNAi 步入了黄金时代，大药企、风投机构如潮水般涌向 RNAi 的公司。与此同时，发展较早的 ASO 药物瞬间感受到了众叛亲离的滋味。

然而，热潮来得快去得也快。追捧者们很快发现，RNAi 疗法并不成熟，面临稳定性差、递送效率低、安全性差等问题。

其中，最为致命的是递送问题，双链 RNA 一旦送入体内，会被血液中的酶会迅速破坏，无法顺利递送至靶组织细胞发挥作用。这一问题，阻挠了 RNAi 疗法的研发之路。

2009 年，第一批进入临床 III 期试验的 RNAi 疗法 Bevasiranib，因早期临床结果不佳终止了临床试验。到了 2010 年，罗氏、辉瑞和默沙东等制药巨头相继退出 RNAi 药物的研发，RNAi 疗法走入了 " 至暗时代 "。

但仍然一些小药企在这一领域坚持，比如 Alnylam、Arrowhead。在他们坚持不懈的努力下，LNP、GalNAc、PNP 等递送技术平台的逐步成熟，曾经 RNAi 药物发展的阻碍，也在逐渐消失。

2018 年，首个 RNAi 疗法 Patisiran 获批上市，由 Alnylam 公司研发。RNAi 药物也由此重新获得市场的关注。

RNAi 的全面狙击

如今，RNAi 药物不仅成功了，并且以一种胜利者的姿态回到小核酸药物战场。尤其是在 TTR 靶点上，RNAi 打了极其漂亮的一仗。

TTR 是一种由肝脏主导合成的甲状腺素转运蛋白，正常情况下会形成同源四聚体结构。

而当控制这一蛋白的基因发生突变后，这种蛋白就会错误的形成淀粉样蛋白，并沉积在周围神经系统、心脏、眼睛等所组织和器官中，进而造成难以治疗的 hATTR（遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性神经病）。

全世界，估计有 5 万名 hATTR 患者。糟糕的是，此前这种病一直没有治疗方法，患者通常在诊断五年内死亡。

直到 2018 年 10 月 6 日，Ionis 研发的 ASO 药物 Tegsedi 获 FDA 批准上市，成为全球首个治疗 hATTR 的药物。

不过，Tegsedi 带有黑框警告副作用问题，所以销售情况不算乐观。2022 年，Tegsedi 和另一款 ASO 药物 Waylivra，合计销售额仅 3000 万美元。

事后来看，救世主是 RNAi 药物。在 hATTR 领域 RNAi 药物展示较好安全性的同时，治疗效果也更好。

根据 III 期临床数据，在疗效方面，patisiran 与 Tegsedi 相比更胜一筹，且还能够显著改善心肌病。在安全性上，Patisiran 并没有遇到困扰 RNA 药物的安全性问题。

2018 年 8 月，RNAi 药物 patisiran 获得 FDA 批准上市，用于治疗 hATTR。2022 年，patisiran 年销售额已达 5.58 亿美元。

除此之外，在 PCKS9 这一靶点上，RNAi 也开始后来居上。

2014 年，Alnylam 将靶向 PCKS9 的 RNAi 药物 Inclisiran 推入临床。这一药物能够特异性结合 PCSK9 蛋白的 mRNA 前体，导致其降解从而抑制 PCSK9 的表达，使得血浆 LDL-C（低密度脂蛋白）浓度降低。

Inclisiran 最大的优势在于给药频率，此前他汀类药物需要每天服用，PCSK9 单抗需要间隔 2-6 周注射，而 Inclisiran 每年仅需两针。

2020 年 Inclisiran 获批上市。鉴于依从性上的优势，2022 年 Inclisiran 收入大涨 833%，全年营收达 1.12 亿美元。

相比之下，靶向 PCSK9 的 ASO 药物 AZD8233 处境相当尴尬。尽管在 2022 年，阿斯利康 /Ionis 研发的 AZD8233 在 IIb 期临床试验中达到了主要终点，但阿斯利康仍然表示将放弃 AZD8233 的研发。

促使阿斯利康放弃的原因，或许在于即便 AZD8233 成功上市，其商业化之路也不会太容易。

与 Inclisiran 相比，AZD8233 需要每月给药，在依从性上并没有更好的表现。

此外，在 ATTR、ANG3 等多个靶点上，曾经落后的 RNAi 药物，都开启了弯道超车之旅。

有待开启的更大市场

RNAi 一次次的弯道超车不令人意外，这是由 RNAi 疗法路线优势带来的差异结果。

与 ASO 疗法相比，RNAi 疗法有种种优势。

比如，作用时间更持久。由于 ASO 药物会直接进入肝细胞，只在细胞质中积累，所以需要频繁给药。而 RNAi 进入细胞后，会在细胞核内不断积累，所以能保持比较长的药物半衰期

再比如，作用效率更高。单个 RNAi 可以多次介导 mRNA 的沉默作用，因此其在正确的触发条件下，能够实现较高的治疗效率。

当然了，这并不意味着 ASO 疗法就毫无用武之地。ASO 药物既能够利用碱基配对，又能够通过酶的降解下调蛋白表达，理论上它能够覆盖更多的疾病种类，具有更加广泛的临床应用范围。

更何况，如今的 RNAi 疗法还面临着一个棘手的难题，如何打破适应症的限制。

目前获批上市的 RNAi 药物，适应症主要集中在肝脏疾病、罕见病领域。而这是由于 RNAi 递送技术决定的。

在 RNAi 领域常用的递送技术是 Alnylam 开发的 GalNAc。这种技术能将 N- 乙酰半乳糖胺与 siRNA 连接。肝细胞表面的受体可识别 N- 乙酰半乳糖胺，从而高度特异性地进入肝细胞，同时限制脱靶效应。

这一递送系统，基本解决了早期 RNAi 药物研发中遇到的靶向性差、脱靶效应严重和稳定性差等问题。如今 Alnylam 开发的不少 RNAi 药物，也都使用了这一递送技术。

但这一递送技术的问题在于，无法靶向肝脏以外的仅有的以肝实质细胞为靶点的 GalNAc 偶联技术，这限制了 RNAi 疗法的用武之地，局限于罕见病与肝脏疾病。

而 RNAi 疗法想要获得更大的发展空间，必然要走到更广阔的市场中，比如在肿瘤治疗、常见病治疗。

所以，眼下摆在 RNAi 面前的最大问题是，需要找到与 GalNAc 类似的递送方法，让 RNAi 疗法能够在其他领域发挥作用。

事实上，已有药企在尝试拓展 RNAi 的作用领域。在肿瘤治疗领域，Arrowhead 正在研发治疗透明细胞肾细胞癌的药物 ARO-HIF2、圣诺医药正在研发成人原位鳞状细胞皮肤癌的药物 STP705。

如此看来，RNAi 的故事才刚刚开始。

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